Cholestérol: Avons-nous tiré sur le messager?

Un suivi de: Le vieillissement pourrait-il être une maladie infectieuse?

Pendant des décennies, nous nous sommes concentrés sur le cholestérol en tant que facteur majeur influant sur la santé et la mortalité humaines. Il est bien établi que le cholestérol (en fait, les lipoprotéines transportant le cholestérol) se présente sous les formes «bonne» et «mauvaise», car les niveaux relatifs de ces variants sont prédictifs des maladies cardiaques. Le cholestérol semble également occuper une place centrale dans la maladie d’Alzheimer puisque le gène APOE est une lipoprotéine qui transporte le cholestérol dans le cerveau.

Toutes ces preuves ont contribué à l'hypothèse des lipides, qui a souligné une grande partie de la politique de santé publique et du dogme diététique, et a en fait conduit la guerre initiale entre les régimes Hi-Carb et Hi-Fat. Les preuves accumulées sont solides, mais que se passe-t-il si nous accusons par inadvertance le gène naturel de notre corps alors que quelque chose de beaucoup plus malveillant pourrait être présent?

Et si ce n'est pas le cholestérol, mais quelque chose d'autre ces lipoparticules portent? Dans notre dernier épisode, nous avons passé en revue des décennies de littérature démontrant les liens entre plusieurs infections virales courantes et le développement de maladies cardiaques et d’Alzheimer. Il y a quelques jours à peine, des preuves encore plus étonnantes ont été publiées démontrant que la bêta-amyloïde dans le cerveau joue un rôle important dans la lutte contre la propagation du virus de l'herpès, de neurone à neurone.

Aujourd’hui, nous plongerons plus profondément dans des relations encore plus surprenantes qui remettent en question certains de nos dogmes les plus profonds et les plus anciens.

Entrer dans la cellule

Ce chiffre impressionnant tiré d'une excellente revue de l'ensemble du parcours

Comme un virus informatique, un virus biologique doit pénétrer dans son hôte sans être détecté. Quel meilleur moyen que d'entrer directement dans la porte d'entrée avec un déguisement intelligent? Dans la sécurité informatique, cela se produit tout le temps, comme un courrier électronique innocent qui peut casser toute une démocratie.

Dans les maladies humaines, le virus de l'hépatite C (VHC) est un exemple profondément intéressant de ce phénomène. Lors de la réplication, il se forme dans une particule de lipoprotéine de basse densité (LDL), formant une «particule lipovirale». Ces paquets pénètrent ensuite dans les cellules par la voie endocytique normale utilisée pour administrer le cholestérol à toutes les cellules de notre corps, en s’ancrant aux récepteurs situés dans une région spéciale de la membrane cellulaire appelée «radeau membranaire».

L’hépatite C s’intègre littéralement dans une particule de LDL (mauvais cholestérol) en se liant à l’APOE. Quels autres virus pourraient éventuellement partager ce même mécanisme? Figure de ce document.

Étonnamment, une partie de la propagation de l'hépatite C repose sur la protéine APOE, qui est la principale association génétique avec Alzheimer. Il a été démontré que l'APOE s'échangeait de lipoparticules sur des particules lipovirales infectées par un virus, et lorsque cela se produisait, la particule lipovirale était mieux à même d'éviter le système immunitaire. APOE semble également jouer un rôle important dans le développement du cancer du foie après une infection par l'hépatite B, et le génotype de APOE influence ce risque. APOE, dans ce cas, sert de déguisement de moustache à agent secret convaincant pour les virus Hep-C et HepB… ..

Encore un autre diagramme de kewl d'une publication également kewl

Le virus de l'hépatite C a heureusement une incidence relativement rare de 1 personne sur 100 000 aux États-Unis. L'hépatite B est plus courante et est présente dans 4 cas sur 1000 aux États-Unis. Le rhinovirus humain, cependant, est la cause du rhume que nous attrapons tous de manière agaçante de temps en temps. Totalement inoffensif, non?

Figure de cet excellent examen

Eh bien, Rhinovirus exploite spécifiquement le récepteur des lipoprotéines de très faible densité (vLDLR), pénétrant efficacement dans les cellules cibles par la même porte d'entrée. Une fois que la capsule virale se lie, elle exploite la machinerie endocytique des cellules pour entrer dans la cellule et commencer à se répliquer. Ce trafic endosomal se produit également sur des radeaux à membrane.

Bien que la plupart d'entre nous ne prenions pas au sérieux les infections respiratoires comme la grippe ou le rhume, il convient de noter que le risque d'avoir une crise cardiaque augmente de 14 fois au cours des semaines entourant ces infections!

Récemment cependant, c’est le virus de l’herpès simplex qui retient toute l’attention comme cause possible de la maladie d’Alzheimer et, comme nous en avons discuté la dernière fois, il a été démontré que les virus de l’herpès étaient la cause de l’athérosclérose. Il a également été démontré que les virus de l'herpès se lient à plusieurs lipoprotéines avec une haute affinité et qu'ils exploitent spécifiquement les particules de LDL oxydées pour infecter les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. Dans le cerveau, il a été démontré que l’herpès simplex-virus-1 se liait à l’APOE, et c’est l’APOE qui permet le trafic de lipoprotéines dans les cellules.

Sortir de la cellule

Tout comme les virus informatiques, les virus biologiques doivent adopter une approche délicate lorsqu'ils exploitent un hôte. Ils doivent éviter la détection par l'hôte afin d'empêcher un mécanisme antivirus de l'écraser. Ils doivent également éviter de tuer l'hôte entièrement, sinon ils ne proliféreront pas. Les virus les plus efficaces, numériques ou biologiques, sont ceux qui évitent la détection, cachent leur hôte compromis et se propagent aussi efficacement que possible.

Comme discuté la dernière fois, les virus biologiques échappent au système du complément et optimisent le mécanisme métabolique cellulaire afin d’accroître leur vitesse de propagation. De plus, les meilleurs virus biologiques ont évolué pour sortir nos cellules le plus efficacement possible sans les tuer.

Voici à quoi ressemble le virus de la grippe s’il sort d’un radeau à membrane. Figure tirée de ce papier totalement incroyablement génial

Pour ce faire, de nombreux virus ont développé la capacité de «bourgeonner» de nos membranes cellulaires, principalement sur le site des radeaux membranaires, où une teneur élevée en cholestérol permet à la membrane d'être extrêmement flexible. Pour un aperçu détaillé de ces mécanismes partagés par un grand nombre de souches virales, ces deux articles constituent d’excellentes ressources.

Étant donné que plusieurs virus semblent pénétrer dans la cellule au niveau des radeaux membranaires, sortez de la cellule en «bourgeonnant» des radeaux membranaires et exploitez la liaison aux lipoprotéines et aux récepteurs des lipoprotéines pour facilement contourner le corps et échapper au système immunitaire. les niveaux de ces lipoprotéines peuvent influencer la santé et la maladie? En effet, certaines études ont montré que les médicaments hypocholestérolémiants pouvaient empêcher la propagation de certains virus.

Connexions Alzheimer

De ce papier incroyablement cool

La maladie d’Alzheimer est associée à l’accumulation de deux protéines spécifiques: la bêta-amyloïde et la Tau phosphorylée. Avec la récente publication passionnante démontrant que la bêta-amyloïde fonctionne comme un piège pour les particules virales d’Herpès, il est utile de discuter de l’origine de la bêta-amyloïde. La protéine bêta-amyloïde est principalement sécrétée sur le site des radeaux membranaires. Au fur et à mesure que les protéines forment des agrégats, elles maintiennent une liaison étroite à ces radeaux via des interactions avec les lipides spécialisés qui les composent, principalement les gangliosides.

Bien que l’accumulation de bêta-amyloïde entre neurones ait été la première caractéristique remarquée à l’origine par Alois Alzheimer, l’accumulation d’une protéine phosphorylée appelée Tau a suscité beaucoup d’attention en raison de la formation «d’enchevêtrements neurofibrillaires» dans les neurones. La fonction première de Tau, cependant, est de réguler la stabilité des microtubules dans les cellules, qui servent au transport de marchandises, entre autres fonctions.

Les microtubules dans les neurones sont essentiels au transport des choses le long des axones, tandis que les protéines motrices permettent le mouvement des choses dans les deux sens. Le transport antérograde déplace les choses vers la synapse au bout d'un axone, tandis que le transport rétrograde ramène les choses dans le corps de la cellule. Dans les troubles neurodégénératifs, un thème commun semble être les défauts de ce système de trafic, éventuellement provoqué lorsque le Tau ne peut plus faire son travail.

Il s’avère que la signalisation rétrograde est également le principal mécanisme par lequel les virus de l’herpès et de la rage infectent le système nerveux. Ils voyagent spécifiquement en arrière à travers des circuits neuronaux, ce que beaucoup dans la littérature ont proposé comme explication de la façon dont ils pourraient entrer dans le cerveau à partir de la périphérie. Ce transport est activement facilité par les protéines motrices qui transportent les particules de virus le long des microtubules.

Et c'est la partie où je propose quelque chose avec aucune preuve pour le prouver: l'hyperphosphorylation de Tau pourrait-elle être une tentative de la cellule pour arrêter la progression d'un virus? L'hyperphosphorylation de Tau pourrait-elle aussi être un mécanisme utilisé par les virus pour rendre le transport axonal plus efficace? Fait intéressant, il a été démontré il y a des années que l'infection par l'herpès provoquait l'hyperphosphorylation de Tau. Malgré cette découverte, les preuves de la fonction de Tau dans la régulation du transport des axones ont été mitigées, mais les expériences ne semblent pas s’être concentrées sur l’hypothèse virale.

Retour à Biologie du vieillissement

Les maladies cardiaques et la maladie d’Alzheimer étant toutes deux considérées comme des maladies du vieillissement, il est utile de revenir sur la compréhension cellulaire de ce qu’est le vieillissement. Le vieillissement a de nombreuses caractéristiques «caractéristiques», mais un modèle dominant se concentre sur un état appelé sénescence réplicative cellulaire, dans lequel une cellule devient en permanence incapable de se diviser. On suppose généralement que cela constitue un mécanisme de défense contre le cancer, mais il a été démontré que les cellules sénescentes sécrètent une variété de molécules inflammatoires pouvant rendre tout un tissu malade. Il a également été démontré sur des modèles murins que le simple fait de retirer ces cellules vieillies pouvait augmenter la durée de vie de 35%! Sans surprise, la découverte de médicaments qui tuent spécifiquement les cellules sénescentes est devenue une nouvelle industrie en plein essor. (Voir Unity Biotechnology)

Comme nous en avons discuté dans notre dernier épisode (allez le lire, sérieusement!), Un marqueur commun de la sénescence cellulaire est le gène p14 / p16, qui est l'association génétique la plus importante pour les maladies cardiaques et qui fonctionne spécifiquement pour geler le cycle cellulaire entre les gènes G /. S transitions. De nombreux virus exploitent cette voie de contrôle du cycle cellulaire afin de maximiser la réplication et de minimiser la mort cellulaire, y compris HSV-1.

Le deuxième marqueur commun de la sénescence cellulaire qui a été adopté par la communauté des chercheurs sur le vieillissement est l’activité d’une «bêta galactosidase associée à la sénescence». Pendant de nombreuses années, il a été utilisé comme marqueur fiable pour la coloration des cellules sénescentes, mais il a finalement été attribué à un gène spécifique GLB1, qui est une enzyme lysosomale bêta-galactosidase. Des mutations rares de ce gène sont à l'origine de la gangliosidose GM1, une maladie dans laquelle les gangliosides GM1 s'accumulent dans le cerveau. Vous vous souviendrez peut-être que GM1 est le principal lipide distinctif contenu dans les radeaux à membrane.

Le groupe de tête lipidique GM1 est composé d'un sucre de galactose et d'un sucre spécial appelé acide N-acétylneuraminique, également appelé «acide sialique». Plusieurs virus, y compris la grippe, se lient spécifiquement aux molécules GM1 au niveau de ces groupes de tête. Ironiquement, les virus de la grippe exploitent une enzyme qui dégrade l’acide neuraminique, la neuraminidase, pour faciliter cette liaison et permettre l’entrée des cellules. La version de cette protéine est le «N» dans les désignations de souches grippales telles que «H5N1».

Étant donné que, dans notre dernier article, nous avons expliqué comment l’expression de p14 / p16 et le verrouillage du cycle cellulaire peuvent être exploités par des infections virales, il se peut que la surexpression de la bêta-galactosidase associée à la sénescence (GLB1) constitue une défense antivirale tout aussi importante. En dégradant la population de gangliosides GM1 dans une cellule, ceci peut potentiellement limiter l'entrée virale de la même manière que la bêta-amyloïde agrégée peut empêcher l'exportation en se liant à la face externe de la cellule.

Ce second lien entre la sénescence cellulaire et la réplication virale justifie un suivi et, de préférence, une communication entre le domaine du vieillissement et celui de la virologie.

============ En terminant

Avons-nous inutilement blâmé notre bon ami LDL, qui a toujours été là pour délivrer du cholestérol aux tissus périphériques dans le besoin? Est-il possible que nous soyons devenus trop axés sur des réponses simples pour expliquer tous nos problèmes de santé courants, et par conséquent obsédés par des solutions simples (comme un régime alimentaire faible en glucides ou en gras), alors qu'en réalité nous devrions nous concentrer sur des explications plus nuancées pour ce qui nous tue?

Peut-être devrions-nous arrêter de tirer sur le messager et, pendant que nous y sommes, cesser de blâmer les personnes malades pour leurs choix alimentaires?

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Rorty: Je n’ai que de mauvais souvenirs de ces lipoprotéines Mick. Chaque fois qu'ils se présentent, il semble que l'athérosclérose se développe et qu'une crise cardiaque finisse par tout gâcher.
Mick: C’est à cause des parasites Rorty! Ces virus se cachent dans nos propres lipoprotéines pour se faufiler autour de notre corps. Ils nous ont même convaincus d’attaquer nos propres amis par des réactions auto-immunes!
Allons-y, nous avons beaucoup de nos propres lipoparticules saines à exterminer.

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